EJERCICIO 4

¿Cómo separamos lo que es normal y lo que no?

Bueno, Patosas de la patología, sabemos que los marcadores bioquímicos pueden tomar un rango amplio y continuo de valores, pero en algún punto tenemos que decidir lo que es normal y lo que no. Preparaos porque hoy os traemos un problema con muchos números. 

Curvas ROC. Estos son los valores de concentración de glucosa en sangre tras 2h horas de la ingesta de un preparado. La muestra es de 71724 y el número de enfermos es 6570. Los posibles puntos de corte a valorar son de 70, 110 y 160mg/100mL.

Tablas de contingencia

Para los tres puntos de corte vamos a utilizar la misma metodología de trabajo, pues en todos los casos se tiene que el número total de la población es 71.724 personas y, de estas, 6.570 son enfermas. Es decir, que VP+FN = 6.570. Y, por lo tanto, VN+FP = 65.154.

Con esto y utilizando las fórmulas de sensibilidad y especificidad indicadas en conceptos, podemos sacar los valores necesarios para completar las tablas de contingencia.

Como ya hemos visto en ejercicios previos, podemos utilizar estos valores para rellenar las tablas de contingencia.




Validez

Curva ROC

Para evaluar la validez de la prueba en cada punto de corte vamos a empezar por realizar un curva ROC. Para hacerla simplemente tenemos que colocar el valor de la sensibilidad en el eje de ordenadas y (1-especificidad) en el eje de abscisas. Así que la curva resultante en este caso sería la siguiente:

Mediante el siguiente link se puede acceder a la Gráfica S vs 1-E para diferentes [glucosa], cuya función es 0'989+0'0904·ln(x) para una R²=0'977.

Simplemente viendo la gráfica podríamos valorar aproximadamente qué punto de corte nos interesa para convertir este rango de concentraciones en una prueba dicotómica, pero para decidir esto necesitaríamos saber para qué lo estamos utilizando. 

Por ejemplo, podría interesarnos saber si una persona tiene una concentración elevada de glucosa a lo largo de estas 2 horas para valorar cómo está siendo el funcionamiento de la insulina en su organismo y diagnosticar una posible diabetes. Para esto tenemos que plantearnos una pregunta: ¿es más grave tener falsos negativos o falsos positivos?

- Un falso negativo implica que una persona enferma no va a ser diagnosticada como tal, de modo que no será tratada. También es importante el efecto que la noticia tenga en el paciente, pues hay enfermedades que no afectan especialmente mal a nivel emocional a un paciente. Por lo tanto, las enfermedades no especialmente preocupantes y que tengan un tratamiento son aquellas en las que menos nos interesa tener falsos negativos. Estas enfermedades son de tipo 1.

- Un falso positivo implica que una persona sana va a ser detectada como enferma, de modo que se le aplicaría un tratamiento que no necesita. Si además la enfermedad tiene un efecto grave en la psicología del paciente, contraindicamos aún más tener falsos positivos. Por lo tanto, las enfermedades graves sin tratamiento o con tratamientos con abundantes efectos secundarios perjudiciales son aquellas en las que no desearíamos tener falsos positivos. Estas enfermedades son de tipo 2.

- Existe un grupo de enfermedades de tipo 3 donde no es tan sencillo decidir si es más grave tener FN o FV.

Así que, volviendo a nuestro caso de determinar el riesgo de diabetes... ¿Qué os parece que preferimos? Hoy en día la diabetes tiene un tratamiento sencillo y no demasiado caro. Es cierto que resulta limitante para vivir el día a día, pero no es algo por lo que una persona en nuestra sociedad no pueda seguir viviendo casi con total normalidad. Por lo tanto, parece que nos encontramos ante una enfermedad de tipo 1. Así que, como lo más grave es tener falsos negativos, vamos a tener que priorizar el uso de pruebas muy sensibles que eviten estos FN. Por lo tanto, nuestro punto de corte debería ir hacia pruebas en la derecha de la gráfica (de elevada sensibilidad).

Índice de Youden

Sin embargo, decidir un punto de corte a ojo puede no ser demasiado preciso. Por lo tanto, podemos valernos de herramientas como el índice de Youden. Este utiliza la sensibilidad y especificidad de una prueba en un punto de corte concreto para determinar si ese es el punto de corte óptimo para realizar el diagnóstico. Como veis, mucho más "científico" que hacerlo a "ojímetro".

Según la fórmula,

Podemos sacar los valores para los tres puntos planteados en el enunciado:

Para 70 mg/100mL:

YI = 0'986 + 0'008 - 1 = 0'074

Para 110 mg/100mL:

YI = 0'857 + 0'841 - 1 = 0'6981

Para 160 mg/100mL:

YI = 0'471 + 0'998 - 1 = 0'4691

Según lo mostrado en el apartado de conceptos, un índice de Youden perfecto debería acercarse a 1 (pues esto indica sensibilidad y especificidad del 100%). Por lo tanto, de estos tres puntos de corte el más ventajoso para diagnosticar la enfermedad por tener mejor balance de sensibilidad y especificidad sería 110mg/100mL.

RV+ y RV-

Otra forma de sacar información mediante la sensibilidad y especificidad es mediante la razón de verosimilitud. De acuerdo con las fórmulas,

Para 70 mg/100mL:

RV+ = 0'986/(1-0'088) = 1'0811

RV- = (1-0'986)/0'088 = 0'159

Para 110 mg/100mL:

RV+ = 0'857/(1-0'841) = 5'3899

RV- =  (1-0'857)/0'841 = 0'17

Para 160 mg/100mL:

RV+ = 0'471/(1-0'998) = 235'5

RV- = (1-0'471)/0'998 = 0'5301

¿Recordáis la interpretación de RV? Por si acaso, aquí la tenéis:

- RV+ indica cuántas veces más probable es dar positivo en la prueba siendo enfermo que siendo sano.

- RV- indica cuántas veces más probable es dar negativo en la prueba siendo enfermo que siendo sano.

Por lo tanto, el punto con mejor RV+ es 160 mg/100mL, es decir, que esta será la forma de estar más seguros de que un resultado positivo es mucho más probable lo dé un enfermo (en este caso, una persona con riesgo de sufrir diabetes, por ejemplo). Por otro lado, el RV más reducido es el de 70 mg/100mL, por lo que es el mejor punto para asegurar tener mayor probabilidad que un resultado negativo lo haya dado una persona sana (en este caso, una persona sin riesgo de sufrir diabetes de acuerdo con sus niveles de glucosa).

VP+ y VP-

Por último, vamos a ver qué nos dice el famoso valor predictivo (positivo y negativo). Como vimos en la entrada de conceptos, las fórmulas para obtener VP+ y VP- son:

Así, utilizando los valores obtenidos en las tablas de contingencia que completamos arriba, llegaremos a los siguientes resultados:

Para 70 mg/100mL:

VP+ = 6478/(6478+59420) = 0'0983

VP- = 5734/(5734+92) = 0'9842

Para 110 mg/100mL:

VP+ = 5630/ (5630+10359) = 0'3521

VP- = 54795/(54795+940)= 0'9831

Para 160 mg/100mL:

VP+ = 3094/(3094+130) = 0'9597 

VP- = 65024/(65024+3476) = 0'9493

Los valores de VP se pueden transformar en porcentajes al multiplicarse por 100 y esto dará cierta información (que seguro que recordáis cómo interpretar): 

- VP+ indica la proporción de enfermos entre los que han dado positivo para la prueba diagnóstica a validar.

- VP- indica la proporción de sanos entre los que han dado negativo para la prueba diagnóstica a validar.

En este caso, no se menciona por qué se quiere determinar un punto de corte, pero si seguimos con la hipótesis de determinar el riesgo de diabetes, tendríamos... ¿lo sabéis? Por ejemplo, en el primer caso, 9'83% sería la probabilidad de que una persona que ha dado positivo tenga una concentración de glucosa por encima de 70 mg/100mL, lo que hemos dicho que podría implicar riesgo de sufrir diabetes. Del mismo modo, en este mismo caso, 98'42% es la probabilidad de que una persona que ha dado negativo sea sana, es decir, que tenga un nivel por debajo de 70 mg/100mL y, según este punto de corte, no habría riesgo de diabetes por alta concentración de glucosa. ¿A que te acordabas?

Y si...
la prevalencia de los tres casos fuese del 33,4%, ¿cómo cambiarían las tablas de contingencia y los demás valores?

De acuerdo con los valores de 6570 enfermos y 71724 personas totales en la muestra, la prevalencia sería 6570/71724 = 0'0916, es decir, 9'16%.

Si la prevalencia aumentase hasta un 33'4%, habría dos efectos claros:

1. Sería más probable que una persona que ha dado positivo en la prueba realmente tuviera la enfermedad (o, en este caso, que pase el punto de corte), es decir, aumentaría el número de verdaderos positivos con respecto a los falsos positivos, aumentando así el valor predictivo positivo.

2. Sería más probable que un resultado negativo en la prueba perteneciera a una persona que pase el punto de corte, es decir, que aumentaría el número de falsos negativos con respecto a los verdaderos negativos, de modo que disminuiría el valor predictivo negativo.

Tranqui, si necesitas recordar algo más de los valores predictivos puedes volver a la entrada de conceptos a refrescar la memoria.


¿SABÍAS QUE...?

De acuerdo con la OMS, los niveles de glucosa adecuados durante el ayuno estarían entre 70 mg/dL (3.9 mmol/L) y 100 mg/dL (5.6 mmol/L). Concentraciones superiores o inferiores tendrían efecto en la salud, por lo que en ciertos casos es importante la monitorización de los mismos.[1,2]

Usualmente se relacionan los niveles elevados de glucosa en sangre con la probabilidad de sufrir diabetes. Existen varios tipos de diabetes, aunque las más comunes son la diabetes tipo 1 y la tipo 2. La diabetes tipo 1 es una enfermedad enfermedad autoinmune en la que se produce la destrucción de las células beta pancreáticas, que eran las encargadas de producir insulina. Esta suele presentarse en etapas tempranas de la vida. La diabetes tipo 2 se debe a la reducción en los niveles de insulina liberada y a la resistencia a esta hormona en las células diana. Suele presentarse en personas de mayor edad que la tipo 1. El resultado, por lo tanto, es que el organismo no es capaz de responder a niveles elevados de glucosa, lo que lleva a daños en diferentes tejidos. [3]

Referencias:

[1] https://www.who.int/data/gho/indicator-metadata-registry/imr-details/2380

[2] Khan, R., Chua, Z., Tan, J., Yang, Y., Liao, Z., & Zhao, Y. (2019). From Pre-Diabetes to Diabetes: Diagnosis, Treatments and Translational Research. Medicina, 55(9), 546. https://doi.org/10.3390/medicina55090546

[3] Redondo, M. J., Hagopian, W. A., Oram, R., Steck, A. K., Vehik, K., Weedon, M., Balasubramanyam, A., & Dabelea, D. (2020). The clinical consequences of heterogeneity within and between different diabetes types. Diabetologia, 63(10), 2040–2048. https://doi.org/10.1007/s00125-020-05211-7